Мутации минус: названы случаи, когда достижения генетики спасали жизнь больным - «Новости»

тестовый баннер под заглавное изображение

В последние годы генетика стремительно развивается — ученые открывают новые генетические маркеры заболеваний, мутации, способствующие назначению пациентам персонализированного лечения. Однако с развитием технологий все острее встают вопросы этики.

Всегда ли пациентам следует сообщать об обнаруженных находках, которые могут изменить все их мировоззрение? Должны ли родители знать о «поломках» в генах, которые указывают на неизлечимые заболевания у их детей? Стала ли благом широкая доступность тестирования? Об этом и многом другом эксперты говорили в ходе прошедшего в Москве ежегодного научного симпозиума Genetico.FBI.

Пожалуй, в мире нет людей, которые не носили бы в себе те или иные генетические мутации. Однако быть носителем поломки на генном уровне совсем не обязательно означает заболеть. Напротив, чаще всего мутации не вызывают никаких проблем у носителя. Однако если два человека, каждый из которых является носителем одной и той же дефектной копии гена, решат завести детей, вероятность рождения ребенка с моногенным заболеванием значительно возрастает. Но даже в таком случае это не всегда сулит опасность. Так, многие люди могут прожить всю жизнь, не зная о наличии у них наследственного синдрома Жильбера, который может проявляться, например, пожелтением кожи на фоне стресса. Или взять, к примеру, гемохроматоз — генетическое заболевание, при котором затрудняется выведение железа из организма. Оно не обязательно приводит к серьезным последствиям для здоровья.

И все же существуют серьезные состояния, которые могут передаться от носителей к потомству. Их довольно много. Из самых на сегодня известных — спинальная мышечная атрофия, муковисцидоз, гемофилия. К счастью, список моногенных заболеваний, которые можно контролировать с помощью терапии, постоянно растет. И все же пока он далеко не полон — есть патологии, для лечения которых ученые пока ничего не придумали. И иногда перед генетиками встает тяжелый выбор — сообщать ли о таких находках людям, у которых они были обнаружены?

Что не стоит знать пациенту

Люди реагируют на смертельно опасные диагнозы по-разному. Незначительная часть может собраться и завершить все необходимые дела, но большинство уходит в глубокую депрессию, тем самым еще больше ухудшая свое состояние. Особенно тяжелые ситуации возникают с детьми.

Жуткий случай произошел два года назад в Новосибирске: отец убил свою 12-летнюю дочь. Местный генетик случайно узнала об этом из новостей — и опознала свою юную пациентку. Оказалось, за год до трагедии отец выяснил, что у его дочери редкая генетическая патология, которая приведет к неминуемой смерти в возрасте до 15 лет. Тогда он купил ребенку все игрушки, которые она желала, свозил во все парки развлечений, накормил деликатесами, после чего, по его мнению, избавил от страданий.

...Перед моральным выбором генетики оказываются регулярно. Так, один врач-генетик из федерального центра рассказал, что иногда приходится сталкиваться со случаями неожиданного родства. Например, в его практике был эпизод, когда неожиданно выяснилось, что отец девочки, у которой была обнаружена генетическая мутация, оказался ее же дедом. Тогда все кончилось уголовным делом.

Однако иногда о случаях неожиданного родства (или его неожиданного отсутствия) пациентам сообщать не стоит, считают эксперты. Это имеет смысл лишь в ситуациях, когда это клинически важно, или в случаях, когда у пациента ничего больше не нашли. Но если с этой информацией мало что можно сделать и если пациент ее прицельно не запрашивал, сообщать пациенту нет необходимости — ведь это не повлияет на лечение, считают специалисты.

«Иногда мы узнаем, что отец нашей пациентки, единственный ее родственник, на самом деле не ее родной отец. В такой ситуации этически неправильно говорить об этом пациенту, — говорит руководитель отдела биоинформатического анализа ЦГРМ «Генетико» Дарья Хмелькова. — И вопрос информированного согласия пациента на получение полной информации здесь может сыграть злую роль — вдруг это травмирует пациента?»

VOUS — не повод

для лечения

Нередко интерпретирование генетических исследований становится очень сложной задачей. Часто интерпретации анализа не соответствуют первоначальным ожиданиям, а иногда необходимы повторная расшифровка и анализ данных. При этом ошибки в выполнении интерпретации данных могут привести к серьезным последствиям для пациентов и их семей.

Особенно сложными становятся ситуации обнаружения генетических вариантов с неопределенной значимостью (Variant of unknown significance, VOUS). «Воусы» могут стать как ниточкой к диагнозу, так и ложным следом. А дообследование нередко превращается в блуждание по лабиринту», — рассказывает биоинформатик лаборатории клинической биоинформатики Мария Нефедова.

Относительно новая проблема — геномное секвенирование условно здоровых людей. Сегодня секвенирование перестало быть экзотикой для выявления редких болезней и стало популярным для биобанков, чекапов, популяционных исследований. «Раньше мы сначала выявляли у пациента симптомы и направляли его материал на анализ, что облегчало интерпретацию результата. Сегодня часто приходится обходиться без диагностического запроса, — рассказывает врач-генетик СПб ГБУЗ «Городская больница №40» Елена Попова. — Условно здоровые — это люди не без рисков, не без заболеваний и не без отклонений, просто у них нет симптомов и нет диагностического запроса сейчас. В итоге растет доля вариантов неопределенной клинической значимости».

Эксперт отмечает, что сегодня мы научились секвенировать гены быстрее, чем интерпретировать результаты, и главное — не упустить болезнь. Но с «воусами», которые находят у 40–80% здоровых людей, все сложно. И есть две крайности. Первая — VOUS принимают за повышенный риск, и пациента подвергают гипердиагностике, запуская целый каскад ненужных исследований. Вторая — VOUS оставляют без должного внимания, и в итоге пропускается болезнь. «Популяционные выборки включают бессимптомных носителей многих заболеваний. Даже при доказанной связи «ген—болезнь» нельзя прогнозировать наличие болезни, — говорит Елена Попова. — Сегодня основные инструменты интерпретаций анализов заточены под пациента с фенотипом, в итоге растет доля спорных заключений. Геномный результат без фенотипа — это не диагноз, а гипотеза. Мы должны помнить, что редкие мутации — не значит патогенные. А высокая медицинская значимость находки не равна индивидуальному риску носителя: это возможность вмешательства, но не гарантия заболевания. Иногда выявление мутаций может нанести больше вреда, чем риска. Поэтому вопрос, что говорить пациенту, все более актуален. Если мы сообщаем результат, мы должны обеспечить маршрут. Мы прошли эволюцию от «не навреди» вмешательством до «не навреди» неверной интерпретацией геномного исследования. VOUS не может стать основанием для клинических решений. Мы не можем отменить неопределенность, но можем управлять ей ответственно».

Что страшнее для здоровых — недобдеть или перебдеть? Человек может отреагировать на «воус» самым неожиданным образом. «Я считаю, что пациенты должны знать только информацию с высокой медицинской значимостью», — говорит Елена Попова.

«При выявлении VOUS нужны дальнейшие исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть его патогенность, — говорит врач-невролог, эпилептолог, м.н.с отдела функционального анализа ФГБНУ МГНЦ Дмитрий Саушев. — Но если VOUS останется VOUS’ом, это клинический тупик».

Доступное тестирование — благо или зло?

Особенных высот сегодня достигла онкогенетика. Молекулярно-генетические исследования в онкологии сегодня дарят жизнь сотням тысяч пациентов во всем мире. «Например, при немелкоклеточном раке легких сегодня известно более 10 таргетных мишеней, под которые разработано более 30 препаратов, и их становится все больше, — говорит заведующая молекулярно-генетической лабораторией Нижегородского онкоцентра Елена Колесникова. — И если раньше было достаточно найти просто мутацию в опухоли, теперь надо смотреть и ее микроокружение, потому что это сильно влияет на лечение и на прогноз пациентов. Выяснять, есть ли чувствительность, резистентность к таргетным препаратам, к иммунотерапии. Как онкологу разобраться в этом, если на прием отводится 12 минут?»

Проблема усугубляется тем, что пациенты, получив результаты молекулярно-генетических исследований, начинают гуглить и, не разобравшись, какая у них мутация, VOUS или не VOUS, требуют таргетный препарат.

Впрочем, в результатах тестов часто не могут разобраться и врачи-клиницисты. «Мы часто сталкиваемся с тем, что онкологи не понимают заключения лаборатории, не способны интерпретировать данные и не могут назначить лечение, от которого зависит жизнь. А если они будут тратить время, чтобы в этом разобраться, лечить будет некому», — сетует Елена Колесникова.

Эксперт подчеркивает, что за результатами лабораторий стоят человеческие жизни: «Чтобы разгрузить врачей в нашем онкоцентре мы организовали центр персонализированной медицины, где обсуждаем всех пациентов, у кого выявлены мутации. Всего мы рассмотрели 546 пациентов, все они проходят таргетную терапию — больше чем в половине случаев пришлось изменить тактику лечения».

Стала ли широкая доступность тестирования благом или злом? «Сегодня каждый пациент может пройти генетические тестирование вне рамок ОМС для поиска таргетной мишени, но часто ожидания завышенные. Иногда мутации можно найти с помощью анализов ПЦР. А еще не все таргетные препараты под мишени обеспечиваются по ОМС. Я против широкого тестирования, поскольку у нас нет контроля адекватности результатов со стороны лаборатории; нет обновления информации о различных вариантах генов и понимания, что за ними последует. И часто пациенты выкидывают деньги на ветер. Например, многие пациенты с колоректальным раком идут искать у себя мутации, и у них часто находят одну, которая по факту является абсолютно доброкачественной и ничего не дает. В итоге у пациентов находят непатогенные мутации, но они начинают требовать лечения», — рассказывает Елена Колесникова.

Еще один пример: девушка планировала ЭКО и прошла исследование на 188 аутосомно-рецессивных мутаций. В результате была найдена мутация в гене BRCA2 (она резко повышает риски рака молочной железы, яичников и еще ряда видов рака). Пациентка прочла о ней в Интернете и решила, что жизнь пошла под откос. При этом, как потом разъяснил ей генетик, у нее был выявлен доброкачественный вариант.

Спасает жизни,

подбирает лекарства

И все же в большинстве случаев генетика сегодня спасает жизни или дарит пациентам надежду. Например, врач-невролог, врач функциональной диагностики НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко Ольга Рылева рассказала о редкой форме эпилепсии, обусловленной патогенным вариантом SCN8A, описанным учеными в 2012 году. Эта форма дебютирует уже у новорожденных и протекает очень тяжело, с ежедневными многократными приступами и высоким риском смертности. Кроме того, эта форма устойчива к действию большинства противоэпилептических препаратов. Врач рассказала историю двух близнецов, у которых в пять месяцев была диагностирована такая форма и которые сегодня находятся под наблюдением. «При эпилепсии SCN8A, составляющей 1–3% всех энцефалопатий, нужны новые препараты, прежде всего селективные блокаторы, и их поиск идет», — говорит Ольга Рылева. То есть ученые, обнаружив генетическую мутацию, начали искать специальные лекарства, которые должны стать ключиком именно к ней. И есть надежда, что прорывное лечение появится уже в ближайшие годы.

Иногда случайные находки в генах оказываются жизнеспасающими. Елена Попова привела пример: 30-летний мужчина, который считал себя здоровым, сдал анализ полного экзома для биобанка. И у него нашелся вариант неопределенного клинического значения, который может иметь отношение к фенотипу, связанному с синдромом внезапной сердечной смерти. Генетики изучили анамнез пациента: в 13 лет он перенес инфекционный миокардит, а в 19 лет при ОРВИ потерял сознание в душном транспорте. У его отца выявили такой же вариант без клинических симптомов. Мужчина прошел диагностику, по итогам которой была обнаружена полная блокада правой ножки пучка Гиса (нарушение проведения электрического импульса по пути, отвечающему за возбуждение правого желудочка). Это состояние может быть обусловлено перенесенным в детстве миокардитом, а может иметь и генетическую природу. В итоге мужчине установили кардиостимулятор.

Кроме того, генетические исследования позволяют подбирать пациентам более подходящее лечение, даже если речь идет о давно известных препаратах. Сегодня есть даже целое направление — фармакогенетика.

Так, заведующий кафедрой детской психиатрии и психотерапии РМАНПО Дмитрий Иващенко рассказал о подборе психотропных препаратов (антидепрессантов, антипсихотиков, антиконвульсантов) с помощью фармакогенетического тестирования: «У некоторых пациентов быстрый метаболизм, поэтому лекарство усвоится быстро и даст не только большой эффект, но и высокую вероятность побочных. У других — препарат не усвоится».

Например, на антидепрессантах сегодня сидит полмира, и есть уже более 400 исследований по их фармакогенетике. «Мы в РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского провели исследование по подросткам с депрессивным эпизодом и выявили 17 генетических аллелей, при которых чаще возникают побочные эффекты», — рассказал доктор Иващенко.

...Генетика открыла широкие возможности для медицины и пациентов. Открытия в этой области происходят постоянно, что дарит надежду на излечение заболеваний, когда-то считавшихся смертельными. И все же любое генетическое тестирование требует очень тщательной интерпретации специалистом, а некоторые результаты, считают эксперты, пациентам лучше не знать.